Farmaci in commercio in Italia
C.Blengini Medico Generale - Dogliani (Cuneo)
E. Pugno Medico Chuirurgo - Torino

Il trattamento farmacologico è il cardine del trattamento del dolore oncologico. La capacità di dare sollievo dal dolore (pain relief) è un dovere per il medico ed un diritto per il paziente e, quando non avviene, si dovrebbe parlare di malpractice.
Le indagini cliniche relative alle linee guida dell’OMS hanno dimostrato che il trattamento farmacologico è efficace in un’alta percentuale di pazienti, se usato correttamente: il farmaco giusto, nella dose giusta, al giusto intervallo. La dose giusta è quella che controlla il dolore del paziente; è importante, quindi, conoscere i farmaci a nostra disposizione in Italia.

Specialità

Le specialità non sono sconfezionabili in nessun caso da parte del farmacista.
Alcaloidi naturali dell’oppio
Morfina solfato RMS
MsContin discoidi 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg
Skenan compresse 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg

Difenilpropilammine
Metadone
Eptadone iniettabile im sc fl 1 ml/10mg. OSP2
Eptadone orale os fl 20 ml/5 mg, 20 ml/10 mg, 20 ml/ 20 mg, 40 ml/40 mg, 80 ml/80 mg. RMS
Destropropoxifene
Liberen confetti, 30 mg, supp. bb. 30 mg, supp. ad. 75 mg, im, ev fl. 2 ml/75 mg. RNR1

Derivati del benzomorfano
Pentazocina RNR1
Pentalgina im, ev, fl 1 ml/30 mg
Talwin im, ev, fl 1 ml/30 mg
Talwintab compresse, 50 mg

Derivati dell’oripavina
Buprenorfina
Temgesic im ev fl 1 ml/0.3 mg RNR5
Temgesic compresse 0.2 mg RNR9

Oppioidi + antispastici
Morfina cloridrato + atropina solfato RMS
Cardiostenol fl, im, 1 ml

Oppioidi + analgesici
Codeina + paracetamolo RNR2
Co-efferalgan compresse (codeina 30 mg + paracetamolo 500 mg)
Tachidol compresse (codeina 30 mg + paracetamolo 500 mg)

Altri oppioidi
Tramadolo RNR2
Contramal compresse 100 mg, 50 mg - im ev fl 100 mg, im ev fl 50 mg, os gtt 10 ml 10%
Fortradol compresse 100 mg, 50 mg, im ev fl 100 mg, im ev fl 50 mg, os gtt 10 ml 10%
Prontalgin im ev fl 100 mg, os gtt 10 ml 10%

Anestetici oppioidi
Fentanil
Durogesic sist transd 25, 50, 75, 100 mcg RMS

 

Abbreviazioni:
RMS: da vendersi dietro presentazione di ricetta ministeriale speciale, da conservare in originale per 5 anni; specialità soggetta al D.P.R. 309/90 – Tab. I e III
OSP2: medicinali da utilizzare in Ospedali e Case di Cura, soggetti al D.P.R. 309/90 - Tab. I
RNR: ricetta non ripetibile
RNR1: da vendersi dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta, specialità soggetta al D.P.R. 309/90 – Tab. IV
RNR2: da vendersi dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta, specialità soggetta al D.P.R. 309/90 - Tab. V (lista positiva)
RNR5: da vendersi dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta, specialità soggetta al D.P.R. 309/90 – Tab. IV. La dispensazione deve essere limitata ad una confezione.
RNR9: da vendersi dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta, specialità soggetta al D.P.R. 309/90 – Tab. IV. La dispensazione deve essere limitata a non più di 2 confezioni.

 

Il trattamento farmacologico, inoltre, deve essere personalizzato e le considerazioni a questo proposito sono molte.
• Gli effetti degli oppioidi sono mediati dal legame con siti recettoriali altamente specifici, localizzati in varie zone del SNC sui quali essi riproducono l’azione di peptidi endogeni (endorfine). Quindi l’intensità dell’effetto analgesico di un oppioide dipende dall’accesso al recettore e dall’affinità per il sito recettoriale. Inoltre, una maggiore sensibilità a certi tipi di dolore potrebbe essere dovuta ad un deficit endogeno della sintesi della morfina endogena mediata dal citocromo CYP2D6 nel cervello (dove si demetila la codeina di provenienza epatica in morfina). Recentemente si sono trovate cellule tumorali con recettori per gli oppioidi in cui il tumore agisce come trappola per queste sostanze, rendendo probabilmente il paziente ancora più sensibile al dolore.
• Ai fini pratici, la potenza equianalgesica (in condizioni fisiologiche) tra oppioidi può variare per effetto di diverse farmacocinetiche, ma il medico può rendere ogni oppioide equianalgesico agendo sul dosaggio e sulle vie di somministrazione.
• In Italia non esiste attualmente la possibilità di utilizzare un oppioide short acting, prodotto come specialità sia nella titolazione (titration) del dosaggio ottimale di morfina a rilascio controllato o di altri oppioidi long lasting (es. fentanyl transdermico) sia nel suo impiego nel breakthrough pain e nella facilitazione della rotazione degli oppioidi. Essa, infatti, si basa sulle conoscenze non solo delle dosi equianalgesiche ma delle vie di somministrazione più adeguate.
• Per uso non parenterale, l’impiego di morfina pronta (in preparazione acquosa), a rapido assorbimento e breve durata (4 ore), è reso difficile da problemi di reperibilità, non solo per la "refrattarietà" dei farmacisti a preparare e tenere in farmacia questo tipo di prodotto, ma anche per la "refrattarietà" del medico a prescrivere farmaci nelle forme galeniche officinali e magistrali.
• A questo proposito, vale la pena di ricordare che le informazioni riguardanti i galenici si trovano in:
   • FU (Farmacopea Ufficiale): monografie (titolo, caratteri, identificazione, saggi di purezza, determinazione quantitativa, conservazione)
   • FN (Formulario Nazionale): raccolta di preparazioni

I galenici si dividono in:
officinali (elencati nel FN/FU IX) in questo caso, le ricette non necessitano di descrizione alcuna (eccipienti o altro), ma basta prescriverle ed il farmacista le preparerà come da FN/FU IX. Il farmacista può fare preparazioni di galenici officinali e tenerli "pronti", a disposizione in farmacia. Il medico può superare le dosi massime consentite pro dose/pro die se lo ritiene necessario per il controllo del dolore del proprio paziente. Se ne assume sempre e comunque, a qualsiasi dosaggio, la responsabilità (la ricetta viene scritta a tutte lettere!), e prescriverà una quantità massima limitata ad 8 giorni di terapia coerentemente alla posologia giornaliera;
magistrali - ricette personalizzate dal medico secondo scienza e coscienza, assumendosene comunque la responsabilità, senza ombra di dubbio (la ricetta viene scritta a tutte lettere!). Il medico può anche scrivere ricette con farmaci o formulazioni di farmaci non necessariamente presenti in FN/FU IX (ossicodone sciroppo e supposte, oppure idromorfone cloridrato microclismi) talora presenti in altre farmacopee; alcuni farmaci non sono neppure presenti nella Tabella 8 relativa al dosaggio massimo pro dose/pro die. Il medico, comunque, prescriverà una quantità massima limitata ad 8 giorni di terapia coerentemente alla posologia giornaliera.

Galenici officinali

Ai fini pratici, i galenici appartengono a due grosse categorie:
generici (FN Parte A). I galenici generici nonostante arrivino in farmacia in confezioni multiple possono essere sconfezionati senza problemi dal farmacista per soddisfare la prescrizione del medico.
galenici di derivazione magistrale (FN Parte C)

Polveri
Oppio polvere titolata FU IX (9.5-10.5%) 10% morfina

Capsule e compresse (generici)
Codeina fosfato capsule 60 mg
Codeina fosfato 30 mg + paracetamolo 325 mg capsule (Tab. V Lista positiva)
Ossicodone cloridrato 5 mg, 10 mg + paracetamolo 325 mg capsule
Codeina fosfato compresse 30, 60 mg
Codeina fosfato 30 mg + paracetamolo 325 mg compresse
Ossicodone cloridrato 5 mg, 10 mg + paracetamolo 325 mg compresse
Acido acetilsalicilico 250 mg + codeina fosfato 10 mg

Sciroppi ed elisir (generici)
Morfina cloridrato sciroppo 0.1-1-2%
Codeina fosfato 0.15 % + Sodio benzoato 1% sciroppo (Tab. V Lista negativa)
Metadone cloridrato sciroppo 0.1%

Preparazioni liquide (galenici tradizionali di derivazione magistrale)
Laudano gocce orali FN / FU IX (Tintura di Oppio Crocata del Sydenham) 1% morfina
Laudano soluzione idroalcolica FN / FU IX 0.05 % morfina

Soluzioni iniettabili (generici)
Petidina cloridrato fl 100 mg/2ml
Morfina cloridrato fl 20 mg, 10 mg /1ml
Morfina cloridrato 10 mg + atropina solfato 0.5 mg /1ml

NB: Ogni preparazione contenente morfina (escluse quelle iniettabili) in associazione con altri principi attivi NON stupefacenti al di sotto dello 0.05% di morfina base anidra = RNR

Non officinali

Sono ricette usate un tempo, oggi cadute in disuso; sono qui riportate solo per interesse storico (estratte da Medicamenta: commento ed ampliamento della Farmacopea, oggi anche in versione CD-ROM).

Polveri
Estratto Secco acquoso di oppio o Estratto Tebaico o di Baumè                                 20% morfina
Polvere del Dower (g 10 oppio polvere + g 10 ipecacuana polvere + g 80 lattosio)    1% morfina

Estratti
Estratto fluido di oppio (alcool ~ 20%) 0% morfina

Capsule e compresse
Capsule antidiarroiche (oppio polvere g 0.02 + bismuto sottonitrato g 0.75+ calcio carbonato g 0.25 p. 1 cp)  0.2% morfina
Capsule di Estratto Tebaico g 0.01 + Tannino g 0.10 + Estratto di ratania g 0.10 p. 1 cp. 6 cps al giorno nella diarrea cronica 0.95% morfina

Sciroppi ed Elisir
Sciroppo diacodio (oppio) 0.01 % morfina
Sciroppo di Oppio (Tintura d’oppio g 50 + Sciroppo semplice g 950)   0.5 % morfina   5% tintura di oppio
Sciroppo di Morfina (Cloridrato di morfina g 1 + Acqua g 15 + Sciroppo semplice g 984) g 10 di sciroppo=10 di morfina 0.1% morfina
Sciroppo di codeina (Codeina base g 1 + Alcool 80° g 10 + Sciroppo g 490 g 10 =g 0.02 di codeina (20 mg) 0.2% codeina
Sciroppo (Sciroppo di fiori d’arancio g 20 + Sciroppo d’oppio, sciroppo con Balsamo del Tolù, sciroppo d’ipecacuana ana g 80) 30% sciroppo d’oppio. 4 cucchiai al dì in tosse e bronchite 1.5% morfina
Sciroppo Boullay (Sciroppo d’oppio, sciroppo di china, sciroppo d’ipecacuana ana 33%) A cucchiaini nella pertosse dei bambini 1.65% morfina

Preparazioni liquide
Elisir Paregorico o Tintura di Oppio Benzoica (Oppio polvere, Acido benzoico ana g 5 + Alcool 60° g 985. Si macera per 8 giorni, si filtra, si aggiungono g 2 di canfora e g 5 di essenza di anice. Antidiarroico; 4-20 g a dose 0.05% di morfina
Pozione analgesica (Cloridrato di cocaina g 0.05 + Acqua cloroformica, acqua di menta ana g 60) Gargarismi, collutorio 0.04 % cocaina
Gocce contro il vomito incoercibile (Mentolo g 0.15 + Alcool a 70° g 10 + Tintura d’oppio g 5 (30%) XV-XXX gocce più volte al giorno 0.3% morfina

Supposte (hanno assorbimento pari alla metà circa, ndr)
Morfina cloridrato 20 mg p. 1 supp.
Supposte (Estratto Tebaico g 0.02 + Estratto di belladonna g 0.01 + Burro di cacao (o massa p. supp. q.b.) Per 1 supposta (emorroidi, fistola anale, cistite)

Esempi di ricette officinali di derivazione magistrale - FN Parte C

Sono qui riportati due esempi di ricette officinali di derivazione magistrale con il solo intento di esemplificare la prescrizione galenica in generale. Tutte le concentrazioni di solidi in una soluzione sono espresse, a motivo di semplificazione, come peso su peso (p/p).

Laudano
È la tradizionale Tintura di Oppio Crocata o Laudano del Sydenham:
Oppio polvere titolata g 15 (1.5 g di morfina)
Zafferano stimmi g 5
Cannella polvere g 1
Alcool 60° g 70
Acqua depurata g 70
Macerare per 7 giorni in un recipiente di vetro ben chiuso. Colare e filtrare. Titolare e correggere il filtro con una miscela di alcool a 60° e acqua, in parti uguali, o con alcool a 30°

Es. Somministrazione di morfina 10 mg tre volte die, utilizzando Laudano gtt orali FN (morfina 1%)
R/ Laudano gocce orali FN (morfina 1%), g 24
S/ quarantacinque gocce per os tre volte die (1 g di Laudano = 45 gtt)

Cioè: morfina 1% = 1 g morfina =100 g tintura
10 mg morfina = 1 g tintura = 45 gocce
g 24 per la durata di otto giorni (stupefacenti)

Precisazioni di tecnica farmaceutica:
Il contagocce secondo la FU IX Vol I, pg 27 "20 gocce di acqua a 20 + - 1°C, scolate a caduta libera da un contagocce normale tenuto in posizione verticale ad un flusso costante di 1 goccia al secondo, devono pesare 1.0 g (+/- 0.05)." Una goccia di acqua pesa quindi 50 mg. La deviazione ammessa è del 5% = 50 mg = 1 goccia.

Equivalenze per liquidi diversi dall’acqua:
Acqua, Sol acquose, idrolati aromatici 20 gtt = 1 g
Alcool, tinture alcoliche, soluzioni alcoliche 50 gtt = 1g
Tinture idroalcoliche (NB: Laudano gtt orali: 45 gtt=1 g) aprox 45 gtt = 1 g
Tinture eteree: non si usano mai 60 gtt = 1 g
Essenze: non si usano mai 40 gtt = 1 g

Nella Tintura di Laudano si effettuava un’estrazione con soluzione idroalcolica dell’oppio in polvere per ottenere un estratto all’1% di morfina anidra corrispondente a circa 1.3% di cloridrato.

Corrispondenza tra morfina base anidra (Mr=285.3) e morfina cloridrato triidrato FU IX (Mr=375.8):
morfina base anidra 1 mg = morfina cloridrato FU 1.32 mg

Laudano gocce orali FN/FU IX: corrispondenza tra volume e peso della preparazione ed il relativo contenuto in morfina base. La correlazione volume/peso è stata fatta prendendo come valore la densità della soluzione acquosa dell’alcool di 30° (0.9657 a 20°C) secondo FU VI:

Volume ml   Peso g    Morfina mg
       0.5            0.48           4.8
       1.0            0.97           9.7
       2.0            1.93         19.3
       5.0            4.83         48.3
     10.0            9.66         96.6

Sciroppo di morfina

In linea generale è bene ricordare che l’equivalenza terapeutica con 10 mg di morfina.HCl im si ha con 60 mg per via orale, 20-30 mg nell’uso cronico (secondo USP-DI, cioè Farmacopea USA - Sezione Drug Information). A motivo della densità elevata dello sciroppo, esistono differenze notevoli fra le concentrazioni percentuali espresse peso su peso (p/p) e peso su volume (p/v). Quindi, praticamente, sarebbe opportuno specificare accanto alla percentuale a che unità di misura (p/p o p/v) si riferisce.

Corrispondenza tra peso e volume dello sciroppo semplice fu a 20°C (d=1.32): Volume di sciroppo (ml) = Peso (g) x 0.76
Corrispondenza tra volume e peso dello sciroppo semplice fu a 20°C (d = 1.32): Peso dello sciroppo (g) = Volume (ml) x 1.32

Il FN (Sciroppo-Elisir 14.1) della Farmacopea riporta tre diverse concentrazioni:

Morfina cloridrato 0.1%-1%-2% in liquido sciropposo idroalcolico diluito aromatizzato
La ricetta tradizionale per lo sciroppo semplice FU IX è:
2/3 zucchero (saccarosio) + 1/3 acqua p/p

Es. Somministrazione di 10 mg di morfina sei volte die, utilizzando lo sciroppo all’1%.
R/ sciroppo di morfina all’uno percento, 48 g
S/ un grammo di sciroppo per os sei volte die

All’1%: 1 g morfina = 100 g sciroppo
10 mg morfina = 1 g sciroppo

Misure approssimative per soluzioni in farmacia:
                    Cucchiaino Cucchiaio Cucchiaio
                     da caffè      da frutta    da minestra
Acqua                 5 g            10 g           15 g
Olio, alcool         4 g               8 g           12 g
Sciroppo            6 g             12 g           18 g

10 g di sciroppo equivalgono a circa un cucchiaio da frutta. Oggi, il farmacista è in grado di fornire l’apposito misurino per liquidi e, se necessario, attuerà la conversione di g (massa) in ml (volume). In tal caso, il farmacista ha il compito di informare il paziente sulla modalità d’uso: può, per esempio, suggerire di utilizzare una siringa per la misurazione dei millilitri, o altro.

Misure tradizionali approssimative (liquidi) in farmacia:
Bicchierino (di liquore)                acqua 25 g
Bicchiere di marsala                    acqua 50 g
Bicchiere comune                      acqua 100 g
Tazzina (caffè)                            acqua 45 g
Tazza da thè                               acqua 60 g

Bibliografia
1. Informatore Farmaceutico O.E.M.F. International Srl., 1998
2. Cancer Pain Relief: with a Guide to Opioid Availability. 2a ed., WHO, 1996
3. Perrine DM. The chemistry of mind-altering drugs. American Chemical Society, 43-112, 1996
4. Arcuri E. Can tumors act as opioid traps mimicking opioid tolerance? J. Pain Symptom Manage, 16, 78-9, 1998
5. Manuale pratico del farmacista. Versione originale: "Apotheken-Handbuch der Schweiz", Meditor Italia Srl 1998

PROPOSTE DI PREPARATI GALENICI PER LA TERAPIA DEL DOLORE

La SIFAP (Società Italiana Farmacisti Preparatori) ha proposto numerosi preparati galenici utilizzabili nella terapia del dolore illustrandone anche gli aspetti tecnici di preparazione. I farmacisti, a cui si rivolge la SIFAP, devono superare i loro pregiudizi di tipo tecnico-legislativo nei confronti delle preparazioni galeniche a base di oppioidi; è altrettanto vero, però, che i farmacisti prepareranno galenici (e non solo quelli a base di oppioidi) quando i medici li prescriveranno in modo formalmente corretto, e ricordando che la ricetta galenica non è parte di un repertorio per alcuni alternativo e per altri obsoleto, ma parte fondamentale della farmacologia classica.
Nel caso specifico, diventa un obbligo morale per il medico saper scrivere una ricetta galenica quando questa permette al paziente di assumere un farmaco in una formulazione non esistente in commercio che gli garantisce una migliore qualità di vita (ad esempio, potenziando il controllo del dolore in un paziente oncologico).

Morfina cloridrato sciroppo FN/FU IX

Allo 0.1% (peso/volume), la concentrazione non è sufficientemente elevata perché 1 ml = 1 mg di principio attivo. Quindi, si useranno le altre due concentrazioni.
Per queste due concentrazioni, considerato che la dose massima giornaliera della morfina cloridrato è di 400 mg (Tab. 8, nota 68 FU IX, I, pg 839), il medico può prescrivere per 8 giorni le seguenti quantità:

Sciroppo 1 per cento
3.2 g di morfina cloridrato in veicolo liquido qb a 320 ml
1 ml = 10 mg di morfina cloridrato

Sciroppo 2 per cento
3.2 g di morfina cloridrato in veicolo liquido qb a 160 ml
1 ml = 20 mg di morfina cloridrato

Queste formulazioni galeniche essendo officinali si possono tenere pronte in Farmacia.
Come esempio di un liquido sciropposo idroalcolico diluito aromatizzato, come previsto dal FN, si riporta la seguente formula:

Elisir semplice Elisir base - Progetto Codex FOFI
Alcool di 95° g 7
Sorbitolo g 7.35
Glicerina g 10
Saccarosio g 46.5
Acqua depurata qb a ml 100 (g 48.65)

Questa formulazione si può realizzare anche senza alcool, sostituendo l’acqua depurata con quella conservata. L’acqua conservata, secondo la farmacopea tedesca, si prepara sciogliendo in 1 litro di acqua bollita ed ancora calda 0.25 g di propilparabene e 0.75 di metilparabene.
Una formulazione alternativa di elisir è quella che segue nella quale il saccarosio (zucchero comune) è stato interamente sostituito con il sorbitolo non glicogenetico.
Dal punto di vista tecnico la preparazione è molto semplice perché si tratta di unire insieme quattro liquidi:

Elisir Desaccarato Elisir base senza zucchero - Progetto Codex FOFI
Alcool di 95° g 7
Sorbitolo 70% soluzione g 40
Glicerina g 10
Acqua depurata qb 100 ml (g 64)

Anche questa formulazione si può realizzare senza alcool, sostituendolo con acqua; come prima, venendo a mancare l’azione conservante dell’alcool è opportuno impiegare acqua conservata. Se si vuole abolire il sorbitolo usando come edulcoranti la saccarina allo 0.2% o l’aspartame allo 0.15-0.2%,la preparazione va viscosizzata con cellulosa modificata (ad esempio idrossietilcellulosa 0.5-1%).

Si possono aggiungere coloranti ed aromatizzanti: amarena, fragola, lampone, menta, china (0.2 – 0.5%) oppure imitando il Laudano del Sydenham o Tintura di oppio crocata, estratti fluidi di cannella 0.6%, garofano 0.6%, zafferano 3% (da sottrarre all’acqua presente o anche all’alcool, essendo gli estratti soluzioni idroalcoliche).

Morfina cloridrato capsule a cessione non modificata

Fonte: USP-DI e Martindale
La morfina si assorbe subito, quindi può essere usata come short acting.

Morfina cloridrato mg 5 – 10 – 20
Eccipienti qb

Si prescrive utilizzando la dicitura:
Per una capsula e di tali numero… (in lettere)
La quantità prescrivibile è limitata ad 8 giorni di terapia coerentemente con la posologia giornaliera.
Per non interferire con la velocità di cessione del principio attivo, già sufficientemente idrosolubile, è consigliabile ridurre al minimo la quantità di diluente inerte per il riempimento a volume, utilizzando capsule piccole e di misura adeguata (3 o 4).
Diluenti adatti sono, comunque, quelli idrosolubili, ad esempio lattosio, saccarosio, mannitolo ecc. cui è sempre conveniente associare un agente di scorrimento come la silice (Syloid® o Aerosil®). Anzi, se le capsule sono di piccole dimensioni, si possono evitare i diluenti, impiegando soltanto silice che presenta innegabili vantaggi:
• è voluminosa, favorisce il riempimento a volume della capsula
• è scorrevole, migliora la miscelazione con il principio attivo
• è inerte, non interferisce con la velocità di cessione del principio attivo
L’impiego di lubrificanti lipofili, quali talco e magnesio stearato, dovrebbe essere sempre valutato con attenzione e, comunque, limitato per le possibili interferenze con la velocità di cessione del principio attivo.

Morfina cloridrato microclismi con anestetico in caso di tenesmo rettale - a cessione non modificata

Morfina cloridrato (0.2%) 10 mg
Lidocaina cloridrato* (Xylocaina) da 0.2 a 1% 10-50 mg
Idrossietilcellulosa 0.5-1 %: 25-50 mg
Acqua conservata qb a 5 ml
*facoltativo; qualora non impiegato, la quantità degli altri componenti rimane invariata, eccetto l’acqua che si porta a volume.

Si prescrive utilizzando la dicitura:
Per un microclisma e di tali numero… (in lettere)

La quantità prescrivibile è limitata ad 8 giorni di terapia coerentemente con la posologia giornaliera. La morfina può essere dosata anche a 5 mg, 20 mg, 30 mg.

Note tecniche applicabili anche alle altre preparazioni:
Solubilità in acqua:
1 parte di morfina cloridrato in 25 parti di acqua
1 parte di lidocaina cloridrato in 1 – 10 parti di acqua

Per un microclisma, considerato meno traumatico della supposta, si prepara sciogliendo in 4.5 ml di acqua conservata, la quantità prescritta di morfina cloridrato e, eventualmente, di lidocaina cloridrato; alla soluzione ottenuta si aggiunge l’idrossietilcellulosa (Natrosol) e si mescola sino a formazione di un gel molto scorrevole che ha la funzione di rendere il preparato leggermente viscoso e quindi più maneggevole; questa bioadesività può, inoltre, favorire l’assorbimento. Si porta al volume di 5 ml con acqua conservata, rimescolando.
Dal punto di vista tecnico l’idrossietilcellulosa può essere sempre sostituita con altre cellulose, quali carbossimetilcellulosa (CMCNa), metilcellulosa, ecc. Sono possibili modeste variazioni della viscosità verificabili sperimentalmente e da regolare nel "range" di concentrazioni consigliate.
I microclismi sono reperibili in due formati: piccolo da 5 ml e grande da circa 8-8.5 ml; volendo, si può realizzare la formula descritta in precedenza in un volume da 8 ml. Si prepara con la stessa tecnica, sciogliendo le quantità prescritte in 7.5 ml di acqua, aumentando solo il peso della idrossietilcellulosa a 40-80 mg, per mantenerne la concentrazione in un range tra 0.5-1%, gelificando e portando l’acqua al volume di 8 ml.

Codeina fosfato capsule - FN/FU IX

Fonti: Secondo USP-DI l’equivalenza terapeutica con 10 mg di morfina.HCl im si ha con 200 mg di codeina fosfato per via orale.

Codeina fosfato mg 60
Eccipienti qb

Si prescrive utilizzando la dicitura:
Per una capsula e di tali numero… (in lettere)
La quantità prescrivibile è limitata ad 8 giorni di terapia coerentemente con la posologia giornaliera. Il FN consiglia la seguente miscela di eccipienti: amido di mais 32%, cellulosa microcristallina 59%, magnesio stearato 4.5%, talco 4.5%.
Per quanto detto in precedenza, può essere conveniente evitare l’impiego di questa miscela di eccipienti quando si desideri disporre di un preparato a cessione non modificata. Si può per esempio utilizzare soltanto la silice.

Codeina fosfato e paracetamolo capsule - FN/FU IX

Codeina fosfato 30-60 mg
Paracetamolo* 325 mg
Eccipienti qb
* Il paracetamolo può essere sostituito da ASA; in questo caso non si tratta più di un galenico officinale ma di un galenico magistrale.

Il "difetto" di questa formulazione fissa è che durante il trattamento l’aumento graduale delle dosi di codeina può condurre alla somministrazione di dosi eccessive di paracetamolo; può quindi rendersi opportuna la modifica delle dosi relative ai vari componenti. Ciò è possibile con il preparato magistrale perché la formulazione personalizzata permette di "costruire" la seguente formula polivalente:
Fonte: USP-DI e Martindale
Codeina fosfato da mg 30 a 60
Paracetamolo* da mg 100 a 325
Caffeina** da mg 30 a 65
Eccipienti qb
* paracetamolo può essere sostituito da ASA, qualora si tema l’epatotossicità del suo metabolita particolarmente nei soggetti a digiuno, alcolisti o con funzione epatica compromessa.
** la caffeina contro la sonnolenza è facoltativa.

La scelta oculata dei dosaggi consente di impiegare la dose richiesta di codeina fosfato per ogni singola esigenza senza eccedere con i dosaggi delle altre sostanze i cui valori analgesici, secondo "The Medical Letter", presentano un tetto massimo con i seguenti valori ottimali pro die:
- paracetamolo tra 650 e 1300 mg
- ASA tra 800 e 1300
- caffeina tra 65 e 200 mg (secondo "The Medical Letter" aumenta anche l’effetto analgesico del paracetamolo e dell’ASA).

In questo caso, mancando precisi riferimenti in letteratura circa gli eccipienti è conveniente impiegare soltanto silice FU (Syloid®).

Codeina fosfato soluzione orale 2% - Fonte: USP-DI

Per lo sciroppo di codeina la formulazione presente nel FN è a concentrazione troppo ridotta (0.15% cioè 10 ml contengono 15 mg di codeina) utile come bechico, non come analgesico.
Una formula più idonea è la seguente:

Codeina fosfato g 2
Sodio benzoato g 1
Elisir base c/s zucchero qb a 100 ml
1 ml di sciroppo contiene 20 mg di codeina fosfato

La presenza di sodio benzoato e la concentrazione del 2% consentono di evitare la ricetta ministeriale (prescrizione con ricetta non ripetibile). Purtroppo nella nuova FU in corso di pubblicazione si pone un limite alla quantità di codeina per confezione prescrivibile senza ricetta ministeriale, pari a 500 mg della forma anidra (680 mg di fosfato emidrato e 710 mg di sesquidrato). Qualora si decidesse di prescrivere quantitativi superiori, visto che sarà comunque necessario farlo con ricetta ministeriale, si potrà evitare di aggiungere il sodio benzoato che è un leggero antisettico respiratorio e la cui presenza ha solo lo scopo di evitare la ricetta ministeriale (codeina per os associata ad altri principi attivi).

 

Ossicodone cloridrato - Tab. I ricetta ministeriale

Dosi massime prescrivibili per 8 giorni di terapia: pro dose 20 mg – pro die 60 mg (FU IX, II Sup. pg 141 nota 13). Secondo USP-DI, l’equivalenza terapeutica con 10 mg di morfina. HCl im si ha con 30 mg di ossicodone cloridrato per via orale.
Nel FN sono presenti due formulazioni da 5 e 10 mg ambedue con paracetamolo 325 mg.
Per le considerazioni fatte precedentemente, può essere più utile una formulazione senza paracetamolo ovvero una formulazione polivalente sul tipo di quella della codeina.

Ossicodone cloridrato capsule - Fonte: USP-DI, a cessione non modificata

Ossicodone cloridrato mg 5 - 10 – 20
Eccipienti qb

La quantità massima prescrivibile senza assunzione di responsabilità in base alla dose massima pro die di 60 mg (Tab. 8, FU IX, II suppl., pg 140, nota 13) per una terapia di 8 giorni è:
da 5 mg = 96 cps
da 10 mg = 48 cps
da 20 mg = 24 cps

In formulazione composta (occorre sempre la ricetta ministeriale) si ha il seguente schema:

Fonte USP-DI
Ossicodone cloridrato da mg 5 a 20
Paracetamolo* da mg 100 a 325
Caffeina** da mg 30 a 65
Eccipienti qb
*o ASA
** la caffeina è facoltativa.

Ossicodone cloridrato orale - Fonte: USP-DI

In sciroppo e supposte l’ossicodone è un farmaco orfano, presente nella farmacopea tedesca. È una preparazione magistrale.

Ossicodone cloridrato g 0.1 – 1 – 2
Elisir base c/s zucchero qb a ml 100

Le concentrazioni di ossicodone soluzione orale sono le seguenti:
0.1% =1 mg/ml
1% = 10 mg/ml
2% = 20 mg/ml

Le quantità massime prescrivibile, senza assunzione di responsabilità, in base alla dose massima pro die di 60 mg per una terapia di 8 giorni sono:
0.1% = 480 ml
1% = 48 ml
2% = 24 ml

 

Ossicodone cloridrato microclismi - Fonte: USP-DI, a cessione non modificata

Ossicodone cloridrato Da mg 5 a mg 20
Idrossietilcellulosa (0.5 – 1%) da mg 25 a 50
Acqua conservata qb a 5 ml

Per le modalità tecniche di preparazione vedi microclismi di morfina.

Idromorfone cloridrato - Tab. I FU ricetta ministeriale

Solubilità in acqua (1 parte in 3 parti) DAB. In Italia è un farmaco orfano.
Secondo USP-DI i dosaggi sono i seguenti:
- via orale: da 2 a 10 mg ogni 3/6 ore
- via rettale: 3 mg ogni 6/8 ore

Secondo USP-DI l’equivalenza terapeutica con 10 mg di morfina.HCl im si ha con 7.5 mg di idromorfone.HCl per via orale o 3 mg per via rettale.
Non essendo riportati in FU i dosaggi massimi.

Idromorfone cloridrato CPS - fonte: USP-DI, a cessione non modificata

Idromorfone cloridrato 1-2-4 mg
Eccipienti qb

Idromorfone cloridrato soluzione orale - fonte: USP-DI

Idromorfone 0,1-0.4 g
Elisir base c/s zucchero qb a ml 100

Le concentrazioni di idromorfone cloridrato sono le seguenti:
0.1% = 1 mg/ml
0.4% = 4 mg/ml

Idromorfone cloridrato microclismi da 3 mg - fonte: USP-DI, a cessione non modificata

Idromorfone cloridrato mg 3
Idrossietilcellulosa (0.5 – 1%) da mg 40 a 80
Acqua conservata qb a ml 8

Questa formulazione (3 mg in 8 ml) è vantaggiosa perché permette facilmente di realizzare una dose dimezzata (1.5 mg in 4 ml) utilizzando i microclismi di dimensioni inferiori secondo la formula che segue. Sotto il profilo tecnico si prepara come descritto per i microclismi di morfina.

Idromorfone cloridrato microclismi da 1,5 mg - fonte: USP-DI, a cessione non modificata

Idromorfone cloridrato mg 1.5
Idrossietilcellulosa (0.5 – 1%) da mg 20 a 40
Acqua conservata qb a ml 4

La FU non riporta in Tab. 8 per l’idromorfone i dosaggi massimi; pertanto il medico può prescrivere una quantità massima limitata ad 8 giorni di terapia coerentemente alla posologia giornaliera.
Seguendo lo stesso ragionamento tecnico-farmacologico, si possono fare preparazioni galeniche con altri farmaci quali il destropropossifene cloridrato ed il destrometorfano bromidrato, quest’ultimo in relazione alla sua capacità di diminuire la tolleranza agli oppioidi.

Destroprossifene cloridrato capsule - Tab. IV ricetta non ripetibile

Dosi massime prescrivibili senza assunzione di responsabilità (FU IX, III Sup pg 119):
via orale:
- pro dose: 60 mg
- pro die: 120 mg

Solubilissimo in acqua. Secondo USP-DI l’equivalenza terapeutica con 10 mg di morfina.HCl im si otterrebbe con una dose orale di destropropossifene troppo tossica; come analgesico USP-DI consiglia 65 mg di destropropossifene.HCl ogni 4 ore sino ad un massimo di 390 mg al giorno.

Destrometorfano bromidrato capsule - Fonte: USP-DI a cessione non modificata

In Italia le capsule di destrometorfano sono un farmaco orfano. Secondo la USP-DI, i dosaggi vanno da 10 a 20 mg ogni 4 ore ovvero 30 mg ogni 6-8 ore fino ad un massimo di 120 mg pro die in accordo con la dose massima prevista dalla Tab. 8, FU IX, pg 817.
Nessun particolare accorgimento nella compilazione della ricetta (ripetibile). Il destrometorfano non necessariamente deve essere prescritto da solo; potrebbe, infatti, se ritenuto razionale dal medico, essere associato ad uno degli oppioidi descritti.

Gel viscoso buccale: lidocaina cloridrato gel viscoso

È stato richiesto alla SIFAP di formulare un gel molto viscoso da impiegare per toccature su parti della mucosa buccale o anche per anestetizzare l’intera mucosa buccale.

Lidocaina cloridrato (Xylocaina) 0.1-0.5 %
0.1 a 0.5 g
Glicerina 5 g
Sorbitolo soluzione 70% 20 g
Idrossietilcellulosa 2-3% 2-3 g
Acqua conservata qb a 100 ml

Si prepara sciogliendo la lidocaina in acqua conservata e poi aggiungendo la glicerina ed il sorbitolo; infine, mescolando, si aggiunge la cellulosa. Appena il gel comincia a formarsi si continua a mescolare molto lentamente per evitare di inglobare aria, fino a formazione di gel viscoso e non versabile. Si può aromatizzare con essenza di menta, cannella o, meglio, xilitolo (0.5%) che ha sapore dolce e fresco e non è cariogeno.

Bibliografia
1. Convegno di studio: il preparato magistrale nel trattamento del dolore: quando e perché. COSMOFARMA 98, Roma 3 ottobre 1998: Aspetti tecnici relativi ai preparati galenici utilizzati nelle terapie del dolore.

Dott. P. Cicconetti. Farmacista Segretario SIFAP Vicepresidente Federfarma Roma Componente della Commissione Permanente della Revisione della Farmacopea