La storia dell’epibatidina inizia nel 1976, quando si scoprì che un estratto della pelle di una minuscola rana velenosa dell’Ecuador, l’Epipedobates tricolor, induceva negli animali da esperimento reazioni tipiche della morfina, quali l’incurvamento della coda nel ratto (reazione di Straub), non bloccate però dal nalossone. Il composto responsabile di questa azione era presente solo in tracce, e dalla pelle di circa 750 rane se ne ottenne meno di un mg. A motivo della scarsità del prodotto, la sua caratterizzazione strutturale richiese oltre 15 anni. Non fu, infatti, più possibile isolare altra epibatidina, in quanto si scoprì che la rana non produceva questo composto, ma lo assumeva dalla dieta. Le rane allevate in laboratorio a questo scopo non contenevano quindi epibatidina. Cambiamenti nella rete stradale dell’Ecuador portarono a sconvolgimenti ambientali nel luogo in cui erano state raccolte le rane, che, nel 1984, finirono inoltre nella lista CITES (Convention on International Trade in Endangered Species) delle specie protette. Progressi tecnologici resero possibile all’inizio degli anni Novanta l’elucidazione strutturale dell’epibatidina, che fu poi sintetizzata in laboratorio in modo da permetterne un approfondito studio farmacologico. Il composto risultò circa 200 volte più potente come analgesico della morfina, ed il suo meccanismo d’azione risultò di tipo nicotinergico. L’epibatidina è troppo tossica per uso clinico, ma modificandone la struttura è stato ottenuto un composto (ABT-594, in sviluppo clinico) meno tossico e più attivo, che potrebbe rappresentare un’autentica svolta nella terapia del dolore: un prima alternativa non oppioide alla morfina.

L’SX-111 è un peptide prodotto da un gasteropode velenoso del mare delle Filippine, il Conus magnus. Le conchiglie colorate dei Conus sono sempre state oggetto di collezione, e, soprattutto nel passato, raggiunsero quotazioni sbalorditive. Il caso più eclatante è quello di una conchiglia del C. cedonulli, battuta ad un’asta di Londra nel 1796 insieme ad uno dei più famosi dipinti di Jan Vermeer, la "Dama in blu che legge una lettera", oggi al Rijksmuseum di Amsterdam. Il quadro di Vermeer fu venduto per 43 guinee, mentre la minuscola conchiglia del Conus, lunga solo circa 5 cm, raggiunse un prezzo di 273 guinee. L’SNX-111 è un bloccante di una sottoclasse di canali del calcio (canali di tipo N), la cui inattivazione a livello del midollo spinale blocca la trasmissione dello stimolo dolorifico.

La resiniferatossina è un analogo ultrapotente della capsaicina, il principio pungente del peperoncino, e si ottiene dall’Euphorbium, una vecchia resina ben nota ai medici greci e romani. La resina fu così chiamata da re Giuba di Mauritania in onore del suo medico Euforbio, il fratello di Antonio Musa, il famoso medico dell’imperatore Augusto. La resiniferatossina porta alla inattivazione funzionale di una serie di neuroni implicati nella trasmissione del dolore, probabilmente per deplezione di sostanza P. L’Euphorbium si ottiene da una pianta succulenta del Marocco, l’Euphorbia resinifera, un tempo iscritta in tutte le farmacopee. La resiniferatossina è in fase clinica di studio per il trattamento del dolore cronico, incluso quello da neuropatia diabetica.